法规背景

一、什么是ICH M7？

《评估和控制药物中DNA 反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月发布，2017年5月获得ICH大会监管成员采纳并推荐ICH监管机构采纳。

该指南旨在提供一个可用于遗传毒性杂质的鉴别、分类、限定和控制的可行性框架，以限制潜在的致癌风险。意在补充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持开展人类临床试验和药品上市许可的非临床安全性研究。

二、什么是遗传毒性杂质？

遗传毒性杂质是指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，可能引发癌症的DNA反应性物质，大部分为亲电试剂，如亚硝胺类物质。
1、遗传毒性杂质: Genotoxic impurities, GTI
2、潜在遗传毒性杂质: Potentially genotoxic impurities, PGI

专家解读 

一、遗传毒性杂质的鉴别

根据ICH M7指南，遗传毒性杂质鉴别可采用两种方法：
1、通过数据库和文献检索致癌性和遗传毒性数据(致突变性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等)。
2、使用(定量)结构活性关系(QSAR)进行计算。采用QSAR方法预测细菌突变试验（AMES）的结果来进行毒性评估。并采用两种QSAR预测方法：一个方法基于专家规则（expert rule-based），另一个方法基于统计学(statistical-based)。QSAR模型符合OECD导则。如果两种模型结果一致则认为结果可靠，如果结果不一致则需要提供支持数据进行专家分析。

二、遗传毒性杂质的分类

根据文献数据库或者QSAR计算所得出的危害评估的结果，可将杂质分为5个类别，详细分类见下表。

三、遗传毒性杂质的限定

1、TTC：使用计算毒理学关注阈值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法计算遗传毒性杂质可接受摄入量。

2、特异性限度：可以根据啮齿动物致癌数据，例如TD50值来计算化合物特异性的可接受摄入量；也可以使用基准剂量代替TD50值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量限置下限10%（BMDL10）。

3、LTL：短于生命周期（Less-Than-Lifetime），基于TTC 的可接受摄入量1.5μg/d被视为具有保护作用的寿命每日暴露量。

4、CoC：关注队列（Cohort of Concern），有些结构基团被确定为具有较高的致癌性，即使摄入量低于TTC 水平，理论上仍会有潜在的显著致癌风险，这类高效遗传毒性致癌物，被称为“关注队列”。

四、遗传毒性杂质的控制

控制策略是一套基于对当前产品和对工艺的理解而制定的有计划的控制方法，用以保证工艺性能和产品质量。一个控制策略可以包括，但不限于以下内容：
1、物料属性控制（包括原料、起始物料、中间体、试剂、溶剂、内包材）；
2、设施和设备操作条件；
3、生产工艺设计中隐含的控制；
4、过程控制（包括过程检测和工艺参数）；
5、原料药和制剂的控制（例如，放行检测）。

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