在药品研发与生产过程中，杂质控制是确保药品安全性的关键环节。尤其是那些具有致突变性和致癌性的杂质，即使微量存在也可能带来潜在风险。ICH M7(R2)指导原则及其附录的发布，为这类杂质的风险评估和限量控制提供了国际统一的科学框架。我国国家药品监督管理局也已于2024年1月发布了决定适用ICH M7(R2)指导原则的公告，这也意味着国内医药企业对于相关药品遗传毒性杂质的控制应满足M7（R2）的指导要求。

ICH M7(R2)指导原则根据杂质的致癌性和致突变性划分了5类进行控制。其中明确具有阳性致癌性数据的致突变杂质为1类物质，这类物质需要根据其致癌数据制定特定的可接受摄入量（AI）。ICH M7(R2)附录就1类致癌性杂质的AI合理计算制定了相关技术要求。本文将对ICH M7(R2)附录进行解读，帮助企业科学制定1类致癌性杂质的AI。

一、简介

ICH M7(R2)附录是对ICH M7(R2)指导原则的重要补充，该附录提供了从数据选择、TD₅₀计算到作用方式判断以及最终AI计算的介绍，并列举了20余种常见致突变致癌物（如甲醛、丙烯腈、苯胺等）的AI或PDE推导过程，供企业参考。

二、标准方法-线性外推法

（1）方法概述

ICH M7(R2)附录指出，选择线性外推法作为标准方法计算AI。根据啮齿类动物致癌性数据线性外推至十万分之一的概率（即使用可接受的终生风险水平），可通过简单地将导致50%肿瘤发生率的给药剂量（TD₅₀）除以50000来实现：

AI=TD₅₀/50000×50kg

（体重校准是假定任一性别的成年人体重为50 kg。这种相对较低的体重较60 kg或70 kg的标准计算体重提供了一个更保守的安全系数。）

TD₅₀值可从CPDB（The Carcinogenic Potency Database）获得，得到CPDB认可的TD₅₀值可用于计算AI，相关的致癌性数据不需重新分析。若文献或其它评审机构中有可靠的数据，而CPDB中无该杂质的数据，则可根据CPDB的方法（ICH M7(R2)附录注释中有示例）计算。实验中给药剂量和动物摄入量的转换采用ICH Q3C和ICH Q3D中假设的动物体重、呼吸量和摄水量值来计算剂量进行计算。

若杂质具有多项研究数据，通常选择最低的TD₅₀进行更保守的计算AI。若杂质具有较为完整的动物与人类流行病学的致癌性研究，可以对已有的致癌性数据进行深入的毒理学专家评估，以初步确定与人类风险评估相关性最高的结果（种属、器官等），作为推导线性外推参考点的依据，以此替代使用最保守的TD₅₀值进行估计。

（2）实验数据选择

明确具有致癌性的杂质通常具有多项研究，但由于研究时间间隔较长，参考标准不同，给药途径不同，进而会导致研究质量参差不齐。质量水平较低的研究符合以下一种或多种情况：

a) 每性别每剂量的动物数量<50只；

b) <3个剂量水平；

c) 缺少同期对照组；

d) 间歇给药（<5天/周）；

e) 短于终生给药。

通常会使用较为完善的研究来推导限度。但是在某些情况下，若研究不满足以上标准，而其他方面是完善的，这样的研究也被认为能够用来推导AI。举例来说，在CPDB中所显示的剂量水平是已被调整用以反映估计的每日剂量水平，若研究每周共给药3次，即每日剂量乘3/7可得出平均日剂量；如果动物给药时间少于24个月，则需进行相应的调整。所以在无更完整数据的情况下，使用较不完善的数据有时是可以接受的。在这些情况下，需要提供相应的理由。

另外关于给药途径，ICH M7(R2)附录中指出，当获得杂质多种给药途径的致癌性研究数据时，若肿瘤的发生部位与给药途径无关，则无需考虑给药途径的影响，选择最低TD₅₀用于计算AI；若肿瘤的发生部位与给药途径有关（例如吸入暴露导致了呼吸道肿瘤，而在远端部位没有其它肿瘤形成）且该TD₅₀低于其它给药途径，则需要对该给药途径建立一个单独的AI。当然，像上文所述，也可确定与人类风险评估相关性最高的种属、器官等，作为推导线性外推参考点的依据，以此替代使用最保守的TD₅₀值进行估计。需要注意的是，ICH M7正文也指出了对于特殊给药途径，尤其是吸入给药，应根据具体情况进行逐案评估。

三、替代方法

（1）BMDL10

结合ICH M7(R2)正文，为了更好地直接考虑剂量-反应曲线的形态，可以使用基准剂量代替TD₅₀值作为致癌效价的量化指标，例如基准剂量置信区间下限10%（BMDL10，有95%的概率确信预估的最低剂量不会导致啮齿类动物的致癌率超过10%）。通过简单地将BMDL10 除以10000来线性外推至十万分之一的发生率：

AI=BMDL10/10000×50kg

（2）已公布的法规或监管限度

化合物特定的可接受摄入量也可以从世界卫生组织（WHO），国际化学品致癌风险评估安全规划小组（IPCS））等国际上认可的机构公布的推荐数据以及其他适当的10^-5终生风险水平推导得出。但大多数法规制定的限度存在职业性和区域性，可能存在不同的风险级别。因此，虽然该方法可行，但ICH M7(R2)附录并不推荐首选这种方法。

需要注意的是，当人类从其他来源接触更多的杂质时，如食物或内源性代谢物（例如甲醛），则更高的可接受摄入量可能是合理的。例如，甲醛口服不产生致癌性，因此监管限度是基于非癌症终点的。加拿大卫生部（Health Canada），世界卫生组织国际化学品安全规划署（WHO IPCS）以及美国环境保护署（EPA）推荐口服限度为 0.2 mg/kg/天或 50 kg 的成年人 10 mg/天。

（3）非线性作用方式的AI

随着研究发现，人们逐渐认识到，由于某些作用机理，有些化合物的剂量与效应之间的关系是非线性的或有一定阈值。在可获得相关数据的前提下，对这些化合物的监管方法可以根据未观察到的作用水平（NOEL）的识别和不确定性因素的使用（参见 ICH Q3C(R5)）计算它们的每日允许暴露量（PDE），使用PDE来确定其可接受摄入量。关于PDE的计算方法在ICH Q3C(R5)和ICH Q3D中有进一步的解释说明。

 合律曼提醒

本文基于ICH M7(R2)附录内容撰写，旨在为企业提供技术推广与应用参考。具体杂质限度制定需结合具体产品和监管要求，建议在专家指导下进行。

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